Remodelage intracellulaire des céramides dérivés des LDL comme régulateur essentiel de l’insulinorésistance musculaire

Résumé

L’insulinorésistance (IR) joue un rôle majeur dans la physiopathologie du diabète de type-2. En cas d’obésité, les acides gras circulants en excès s'accumulent dans les muscles et sont métabolisés en céramides qui induisent une IR. II a été montré récemment que les céramides circulants sont des biomarqueurs de l’IR et du DT2, et qu’ils sont également des vecteurs de l’IR musculaire. En effet, une étude a mis en évidence que l’espèce majoritaire des céramides circulants, les C24-céramides, transportés par les lipoprotéines de faible densité (LDL) peut inhiber la signalisation insulinique musculaire. Bien que les mécanismes moléculaires impliqués dans l’IR induite par les céramides endogènes soient bien documentés, ceux associés aux effet IR des LDL-céramides restent largement inconnus. Le but de cette étude est donc d'étudier le rôle des C24-céramides transportés par les LDL dans le développement de l’IR musculaire. Pour cela, nous avons incubé des myotubes C2C12 avec des LDL enrichis artificiellement en C24-céramides. Ce traitement entraine une augmentation intracellulaire de céramides et l’analyse lipidomique montre une accumulation sélective des espèces de C16/C18-céramides. Après fractionnement subcellulaire, il apparait que ces céramides s’accumulent dans la membrane plasmique des myotubes. Cette accumulation de C16/C18-céramides est associée à une diminution de la phosphorylation de la protéine Akt en réponse à l’insuline. Le traitement des myotubes avec de la fumonisin B1, un inhibiteur sélectif des céramides synthase (CerS), contrecarre l’inhibition de la phosphorylation d’Akt induite par les LDL-C24-céramides. L’ensemble des résultats suggère que, suite à l’endocytose des LDL, les C24-céramides sont métabolisés pour être transformés par les CerS en C16/18-céramides. Ce remodelage intracellulaire est responsable de l’inhibition de l’action de l’insuline dans les myotubes. Il apparait donc qu’en conditions d’obésité, à la fois les céramides endogènes mais également les céramides transportés par les LDL agissent négativement sur la réponse insulinique musculaire.

Auteurs

S. Ali (1), T. Alghazal (1), A. Blachnio-Zabielska (2), M. Taradeh (1), J.P. Pais De Barros (3), H. Le Stunff (4), E. Hajduch (1)<br> (1) Inserm-Sorbonne Université, Paris, France, (2) Université De Bialystok, Bialystok, Pologne, (3) Université Bourgogne Franche Comté, Dijon, France, (4) Université Paris-Saclay, Saclay, France

Orat.eur.rice(s)

Sarah ALI HBAIEB (Paris)